一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

一项刊登在影响因子9.13 杂志Cancer Research上题为“Dual Inhibition of DNA and Histone Methyltransferases Increases Viral Mimicry in Ovarian Cancer Cells”的研究报告中,来自范安德尔研究所的科学家们发现,DNA甲基化抑制剂(DNMTi)与G9Ai联合治疗的协同效应可能成为一种新的治疗策略,用于治疗G9A高表达的卵巢癌患者。

卵巢癌是妇科最致命的癌症之一,迫切需要开发更有效的治疗方法。既往研究表明,G9A是一种组蛋白甲基转移酶,催化组蛋白H3 lysine9的单甲基化和二甲基化,在卵巢癌肿瘤中高表达,过表达与预后不良有关。

研究报告了G9A在高表达水平的卵巢癌细胞株中的药理抑制作用,当与DNA甲基化抑制剂(DNMTi)5-aza-2′-脱氧胞苷(5-aza-CdR)结合时,可诱导协同抗肿瘤作用。这些抗肿瘤作用包括上调内源性逆转录病毒(ERV)、激活病毒防御反应和诱导细胞死亡,这被称为DNMTi诱导的“病毒模拟”效应。G9AI治疗进一步降低了ERV长末端重复区域内的H3K9ME2水平,导致ERV表达进一步增加,增强了“病毒模拟”效应。相比之下,G9AI和5-aza-CdR在基础水平较低的细胞株中没有协同作用。

5-aza-CdR和G9Ai对DNA甲基化和组蛋白H3赖氨酸9二甲基化的双重抑制导致ERV的协同上调并诱导抗病毒反应,作为探索卵巢癌患者中这种新型联合治疗的基础。

一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

通过G9Ai和5-aza-CdR在A2780细胞中的组合优化治疗方案

一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

5-aza-CdR和G9Ai联合应用对A2780,CAOV3,PEO14和OAW42细胞增殖,细胞死亡和细胞周期的影响

一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

联合治疗进一步上调A2780和CAOV3细胞中的病毒防御基因

一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

联合治疗进一步上调A2780和CAOV3细胞中的ERV

一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

处理前后,LINE-1元件和HERVFc1的5'LTR的DNA甲基化水平

一种卵巢癌的新治疗策略--DNA甲基化抑制剂

 

在治疗方案的第5天,A2780细胞中G9A蛋白和组蛋白修饰水平的变化

来源:Dual Inhibition of DNA and Histone Methyltransferases Increases Viral Mimicry in Ovarian Cancer Cells.Cancer Research

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