武汉大学发现心肌梗死相关损伤的新机制

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一项刊登在影响因子17.157杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Inadequate ubiquitination-proteasome coupling contributes to myocardial ischemia-reperfusion injury”的研究报告中,来自武汉大学基础医学学院的科学家们发现,泛素1对心脏泛素-蛋白酶体偶联是必不可少的,并且偶联不足是心肌缺血再灌注损伤(IRI)的主要致病因素。因此,加强偶联的策略能够降低IRI的风险。

泛素 - 蛋白酶体系统(UPS)通过两个主要步骤降解蛋白质分子:泛素化和蛋白酶体降解。外蛋白酶体泛素受体被认为是两个步骤的耦合,但这个尚未在动物模型体内实验中进行验证。更重要的是,UPS功能受损在心肌缺血-再灌注损伤(IRI)等心脏发病机制中起着重要作用,但是UPS功能受损的分子基础仍不清楚。

泛素1是一种真正的蛋白酶体外泛素受体。本研究中报道了,心肌细胞限制性敲除泛素蛋白1 (Ubqln1-CKO小鼠)的小鼠在不改变蛋白酶体活性的情况下,积累了替代UPS底物(GFPdgn)并增加心肌泛素化蛋白,从而导致晚发性心肌病并明显缩短寿命。在局部心肌缺血再灌注条件下,年轻的Ubqln1- cko小鼠心脏功能明显恶化,梗死体积增大,而转基因Ubqln1过表达小鼠IRI呈衰减趋势。此外,Ubqln1过表达在不增加自噬潮的情况下促进了氧化蛋白的蛋白酶体降解和体外培养的心肌细胞中UPS替代底物的降解。

武汉大学发现心肌梗死相关损伤的新机制

 

UBQLN1与蛋白酶体共表达,并通过NRVMS中的ER应激招募到ERAD途径

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围生期心肌细胞ubqln1消融导致小鼠迟发性心肌病

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对3周龄Ubqln1-CKO和同窝对照小鼠的心肌总和K48连接的Ub结合物进行蛋白质印迹分析

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Ubqln1-CKO损害心肌UPS性能但不影响3周龄的蛋白酶体肽酶活性

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心脏Ubqln1缺乏加剧急性心肌IRI引起的LV功能障碍

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心脏Ubqln1消融增加小鼠急性心肌IRI诱导的梗塞面积

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Tg Ubqln1过表达减弱小鼠急性心肌IRI诱导的LV功能障碍

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Tg Ubqln1过表达减少小鼠急性心肌IRI期间的梗塞面积

武汉大学发现心肌梗死相关损伤的新机制

 

Ubqln1过表达促进培养的NRVM中氧化蛋白的蛋白酶体降解

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Ubqln1过表达对UPS替代底物(GFPu)降解和培养心肌细胞自噬通量的影响

【关键词】:武汉大学  心肌梗死  相关损伤机制

 

来源:Inadequate ubiquitination-proteasome coupling contributes to myocardial ischemia-reperfusion injury.Journal of Clinical Investigatio

武汉大学发现心肌梗死相关损伤的新机制