【摘要】:心肌细胞的死亡,是急性心力衰竭发生和慢性心功能不全进展的主要因素。研究调控心肌细胞死亡的分子机制并寻找促进心肌细胞存活的新靶点,一直是心血管疾病基础研究领域的热点。内质网是心肌细胞内最重要的细胞器之一。内质网平衡是其发挥多种生物学功能的关键。低氧、钙离子失衡、超负荷应激等都会引起内质网应激(ERstress)并激活未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)。UPR通过缓解内质网应激,恢复内质网平衡,促进细胞存活;也能够通过多种途径激活NF.rB,引起炎症反应。如果内质网应激持续存在且不能缓解,UPR则通过上调促凋亡基因的表达导致细胞凋亡。但是,在内质网应激时,决定细胞最终走向存活或是凋亡的选择机制尚不清楚。既往研究表明,UPR的IREl和αTF6作用分支影响细胞死亡且作用效果与应激持续时程相关,但是,确切的调控机制有待于进一步研究。
   
   【关键词】:CUEDC2;内质网应激;活化转录因子6α;缺血再灌注损伤;心肌肥厚;慢性缺氧适应
   
   讨论
   通过在现有CUEDC2基因敲除杂合子小鼠的基础上进行繁殖,经基因型鉴定得到CUEDC2基因全敲除的Cuedc2乒小鼠、CUEDC2基因半敲除的杂合子小鼠和CUEDC2基因未敲除的同窝野生型小鼠。通过分析小鼠出生后各种基因型所占的比例发现,CUEDC2基因敲除不影响小鼠的出生比率,表明CUEDC2敲除后不会出现小鼠在胚胎发育期的致死现象。进一步研究发现:CUEDC2基因敲除后小鼠在生长、心脏发育、生理心脏功能以及心脏超微结构上均未见明显异常,表明CUEDC2基因敲除对小鼠在生理条件下的功能没有影响。在前期研究中发现,通过与GαDD34相互作用招募蛋白磷酸酶1(Proteinphosphαtαse1,ppl),使IKKl3去磷酸化,抑制NF-1cB信号通路的持续激活,从而避免炎症反应过度和自身组织损伤,完成机体对炎症反应的精确调控。此外,还发现CUEDC2能介导雌激素受体ER和孕激素受体PR的泛素化降解,是乳腺癌耐药的重要原因之一,并证明它能调控细胞周期,干涉CUEDC2基因表达后会显著抑制细胞的增殖,过表达CUEDC2基因会促进细胞周期的进程,并最终导致基因组不稳定性和肿瘤发生220CUEDC2功能如此重要,但是敲除CUEDC2基因后,小鼠却没有明显的表型。既往也有大量的研究发现本身功能十分重要的蛋白质,完全敲除后不会对小鼠生理功能造成影响。其原因可能包括如下几个方面:(一)对于功能十分重要的蛋白质,在胚胎形成的时候即废除其功能,机体可能通过其他蛋白质部分代替其功能,因此在生理条件下不会体现出明显的差异;(二)既往的研究将CUEDC2的功能集中在炎症、肿瘤的发生、耐药的研究中,这些条件对于机体都是应激状态,CUEDC2在心脏中的功能可能是需要在应激条件下才能体现,因此需要进一步在应激条件下去研究CUEDC2基因敲除后心脏对各种疾病模型刺激下的表现。
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