[摘要] 背景与目的:肿瘤组织和细胞中的miR-21先后被证实与肿瘤对化疗药物的敏感性有关,高表达 miR-21提示肿瘤对多种化疗药物不敏感。外周血蕴含丰富的肿瘤信息,为个体化药物治疗提供了新的检测来 源。本研究初步探讨胃癌组织和血浆循环miR-21表达水平与胃癌铂类药物和伊立替康敏感性之间的关系。方 法:系统收集35例经病理确诊的新鲜人胃癌标本,采用三维微组织块培养法行两种药物的体外敏感试验;实 时荧光定量PCR检测血浆和对应胃癌石蜡组织中miR-21表达水平。结果:血浆miR-21与对应肿瘤组织miR-21呈 正相关(rho=0.736, P<0.001)。血浆miR-21水平与性别、年龄、病理类型、分化程度、淋巴结转移、TNM分 期、肿瘤部位无统计学相关性,但是Ⅱ期和Ⅲ期的miR-21水平较Ⅰ期有偏高的趋势。铂类药物敏感组与耐药组 肿瘤组织miR-21相对表达量分别为1.32(95%CI:0.73~1.90)和4.06(95%CI:1.71~6.41),差异无统计学意义 (P=0.004);铂类药物敏感组与耐药组血浆miR-21相对表达量分别为5.25(95%CI:0.14~10.64)和5.82(95%, 差异无统计学意义CI:2.27~9.37),差异无统计学意义(P=0.19)。伊立替康敏感组与耐药组肿瘤组织miR-21相 对表达量分别为1.09(95%CI:0.65~1.54)和4.94(95%CI:2.44~7.44),差异无统计学意义(P<0.001);伊立 替康敏感组与耐药组血浆miR-21相对表达量分别为1.86(95%CI:1.08~2.64)和12.42(95%CI:3.14~21.70)差 异无统计学意义(P=0.001)。结论:血浆循环miR-21与对应肿瘤组织miR-21水平呈显著正相关,在一定程度上 能反映肿瘤组织miR-21的水平。血浆miR-21水平与新鲜胃癌组织对伊立替康的敏感性呈负相关,肿瘤组织miR21水平与新鲜胃癌组织对伊立替康和铂类药物的敏感性呈负相关。  
       [关键词] 胃癌;三维微组织块培养法;循环miR-21;铂类;伊立替康
       
       3 讨  论   分子标志指导下的个体化疗是当前恶性肿 瘤药物治疗的主流方向[12]。由于肿瘤进展及 治疗过程中新的遗传学、表观遗传学等的改变 将使恶性肿瘤生物学发生变化,从而使得药物 敏感性改变,导致肿瘤治疗的困难性增加。实 时检测个体化化疗相关标志并据此选择化疗方 案是未来个体化疗研究方向。循环miRNA是 外周血肿瘤标志物新秀,能够用于肿瘤诊断与 预后,但是作为药物疗效预测指标鲜有相关报 道。本项目选择在肿瘤研究领域较为公认的具 有诊断、预后价值并与化疗预后相关的miR21,通过同步分析循环miR-21与对应肿瘤组 织miR-21之间的相关性,初步探讨循环miR21与胃癌铂类药物和伊立替康药物敏感性的相 关性。   目前对肿瘤miRNA表达谱的研究发现, miR-21在多种肿瘤中高表达,包括乳腺癌、胶 质瘤、前列腺癌、肝细胞癌、胃癌和肠癌等, 而且在肿瘤组织的研究中发现,高表达miR-21 提示肿瘤对多种化疗药物不敏感。本研究也发 现,肿瘤组织中miR-21高表达的标本出现铂 类药物和伊立替康的抵抗。其潜在机制可能为 miR-21能够负性调控PTEN、PDCD4和hMSH2 等抑癌基因的表达,从而调控细胞周期以及增 殖相关信号通路,并能促进细胞迁移;miR-21 能够下调Cdc25A,负性调控细胞周期G1/S期转 变,并且参与了DNA损伤修复相关的G2/M期检 查点19,从而表现为对引起DNA损伤的药物抵 抗。潜在具体机制正在进一步研究中。