【提要】:糖尿病发病机制中的关键原因是功能性胰岛β细胞量(functionalβcellmass)的丢失,无法分泌足够的胰岛素以保持机体的血糖稳态。1型糖尿病主要是免疫介导的β细胞凋亡导致的胰岛素绝对缺乏,而2型糖尿病在胰岛素抵抗同时,伴有不同程度的β细胞功能异常和凋亡。本文将介绍胰岛β细胞成熟分化调控的最新进展,并融入本研究团队在此领域的研究成果,旨在为探索糖尿病临床干预提供一些启示。
   
   【关键词】:胰岛β细胞;功能性成熟;mTORC1;不允许基因;DNA甲基化
   
   胚胎期β细胞对糖的反应性差,在出生后2周内才完成重要的功能性成熟过程。β细胞功能性成熟的获得,关键在于形成β细胞完备的糖刺激胰岛素分泌(GSIS)的调控体系:即基础血糖下胰岛素分泌维持在一个较低的水平,而在糖刺激下胰岛素可以迅速合成和分泌。
   糖尿病小鼠和2型糖尿病患者的胰岛β细胞中出现了β细胞身份丢失、不成熟和去分化转分化,使得探究维持β细胞的分化成熟状态的分子机制显得格外重要。了解哪些信号通路或药物及小分子化合物能够减缓或逆转去分化途径或特异有效地促进功能性β细胞的成熟再生,将为糖尿病的治疗提供新的策略。我们的研究证实,Raptor/mTORC1信号通路下调同时从线粒体代谢、蛋白翻译核糖体生物合成和DNA甲基化调控三个方面影响了β细胞功能性成熟(图1)。希望在不久的将来,有更多的促进β细胞成熟分化的信号通路被解析,通过体外诱导ES细胞或iPS细胞成熟分化成为有GSIS功能的β细胞,或促进胰岛中其他内分泌细胞向成熟的β细胞转分化,找到治疗糖尿病的药物新靶点。