[摘要]:目的研究达泊西汀在MDCKII/MDCKII-BCRP单层细胞模型中的跨膜转运机制。方法应用MDCKII和MDCKII-BCRP单层细胞模型,在改变转运温度、达泊西汀转运浓度以及是否存在抑制剂的条件下,结论达泊西汀是BCRP的底物,应注意达泊西汀与其他BCRP抑制剂共服用可能会产生药物相互作用,增加其不良反应发生的风险。
   
   [关键词]:达泊西汀;MDCKII-BCRP细胞;人乳腺癌耐药蛋白;机制;跨膜转运;双向转运实验;表观渗透系数;外排率;抑制剂;净外排率;不良反应
   
   2讨论
   不同温度、不同药物浓度以及人乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂存在与否的双向转运实验结果均证明了达泊西汀是BCRP的底物。在不同转运浓度的双向转运实验中,4~8μmol·L-1达泊西汀的净外排率(NER)都高于1.5,但当达泊西汀的转运浓度升高到16μmol·L-1时,其NER降至1.5以下。根据达泊西汀在37℃时的Papp,推测其转运过程除BCRP介导主动转运外,还可能存在被动扩散,因此,在低浓度时BCRP的主动转运未饱和,显示出较高的NER;当浓度升高时,BCRP的主动转运逐渐饱和,此时被动扩散更为显著,甚至掩盖了BCRP的外排作用。
   在研究药物是否为外排转运体底物时,也推荐使用较低的药物浓度。多项较新的研究结果显示:姜黄素可抑制BCRP,且在细胞转运实验及动物实验均使用姜黄素作为BCRP抑制剂。文中试验采用姜黄素作为BCRP抑制剂,且其抑制作用在MDCKII/MDCKⅡ-BCRP模型中得到了验证。文中从体外实验的角度证明了达泊西汀是BCRP的底物,为其体内转运机制研究提供了实验依据。同时也提示临床上在共同服用达泊西汀与BCRP抑制剂时,可能会增加达泊西汀不良反应发生的风险。